成人先天性胆管扩张症

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原发性免疫缺陷病 [复制链接]

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免疫缺陷病(ID)是指因免疫细胞(淋巴细胞、吞噬细胞和中性粒细胞)和免疫分子(可溶性因子.如白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子)发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。免疫缺陷病可为遗传性,即由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病.称为原发性免疫缺陷病(PID);也可为出生后环境因素影响免疫系统,如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致,称为继发性免疫缺陷病(SID);因其程度较轻,又称为免疫功能低下。由人类免疫缺陷病毒(HV)感染所致者,称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

原发性免疫缺陷病的分类自年Bruton发现首例原发性免疫缺陷病X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)以来,每年都有新的病种发现。迄今共发现多种PID,其中余种已明确致病基因。早期PID按疾病的临床表现、发生地点和发现者的名字命名.造成许多认识混乱。年,世界卫生组织(WHO)与国际免疫协会(IUIS)联合组织专家每2~3年召开一次会议,讨论并更新PID命名和分类.以细胞、分子遗传学为基础。9年该会议在爱尔兰都柏林召开,会议对新发现的PID及PID新分类进行了充分讨论。目前PID共分8大类,即T细胞和B细胞联合免疫缺陷、以抗体为主的免疫缺陷、其他已明确定义(基因表型)的免疫缺陷综合征.免疫调节失衡性疾病、先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷、天然免疫缺陷、自身炎症反应性疾病和补体缺陷(表9-2)。

PID的确切发病率尚不清楚.估计总发病率为1未包括无症状的选择性IgA缺乏症和甘露聚糖结合凝集素缺陷病)。按此计算.在我国每年万新生儿中,将会增加新的病例例;累计存活病例至少有3万~6万例。各种原发性免疫缺陷病的相对发生率为:B细胞缺陷(即单纯Ig或抗体缺陷,其中可能包括因T细胞辅助功能缺乏而致B细胞产生抗体能力下降的病例)最常见,占一半以上,其次是T细胞/B细胞联合免疫缺陷。

我国常见的几种PID

我国PID临床实践和研究的发展阶段始于近10年.在基因或蛋白质水平确诊的病例越来越多。但因受疾病临床表型认识和诊断方法学的限制,基因确诊的PID主要集中于以下6种疾病连锁无丙种球蛋白血症(XLA)、X连锁高免疫球蛋白M血症(XHIM),湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS),慢性肉芽肿病(XCGD)和严重联合免疫缺陷病(XSCID)。

1.X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如,特异性抗体水平低下,原始B细胞数量正常,外周血B细胞极少或缺如。淋巴器官生发中心缺如,T细胞数量和功能正常。B细胞浆内Bruton酪氨酸激酶基因(btk)突变为其病因。感染症状轻重不一,易发生化脓性和肠道病毒感染。

2.X连锁高免疫球蛋白M血症(XHIM)该病为XL,循环T细胞正常,IgM和IgDB细胞存在,其他B细胞缺乏。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少,溶血性贫血,可伴胆管和肝脏疾病、机会性感染,以反复感染为特征,伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高。

3.湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)发病于婴幼儿期,临床表现为湿疹,反复感染和血小板减少。血小板体积小,血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gplb不稳定。扫描电镜示淋巴细胞呈“光秃"状;T细胞和血小板细胞骨架异常.肌动蛋白成束障碍。免疫功能呈进行性降低:IgM下降,多糖抗原特异性抗体反应差,外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。位于x染色体短臂的WAS蛋白(WASP)基因突变是本病的病因。

4.慢性肉芽肿病(CGD)吞噬细胞、细胞色素(NADPH氧化酶成分)基因突变,致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2,其杀伤功能减弱,导致慢性化脓性感染,形成肉芽肿,尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠埃希菌、沙雷菌、诺卡菌和曲霉。

5.严重联合免疫缺陷病(CID)

(1)T细胞缺陷,B细胞正常(TB*SCID):以X连锁遗传最常见,其病因为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体γ链(γc)基因突变。生后不久即发生严重细菌或病毒感染,多数病例于婴儿期死亡。

(2)T和B细胞均缺如(TB-SCID):均为常染色体隐性遗传。

①RAG-1/-2缺陷:RAG-1或RAG-2基因突变,外周血T和B细胞计数均明显下降,于婴儿期发病。

②腺苷脱氨酶(ADA)缺陷:ADA基因突变,使ADA的毒性中间代谢产物累积,抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染,极少数轻症在年长儿或成人发病。

③网状发育不良:为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍,外周血淋巴细胞中性粒细胞和血小板均严重减少,常死于婴儿期。

6.常见变异型免疫缺陷病(CVID)为一组病因不明、遗传方式不定,表现为Ig缺如的综合征,临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染,包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张。也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。外周淋巴结肿大和脾肿大,淋巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生率很高。血清IgG和IgA低下,IgM正常或降低,诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。B细胞数量可能减少,T细胞功能异常可能是致病的关键,如CD4+/CD+8细胞比率、IL-2、IL-5和IFN-γ活性下降。

原发性免疫缺陷病的共同临床表现

原发性免疫缺陷病的临床表现由于病因不同而极为复杂,但其共同的表现却非常一致.即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。多数原发性免疫缺陷病有明显家族史。

1.反复和慢性感染免疫缺陷病最常见的表现是感染,表现为反复、严重、持久难治的感染。不常见和致病力低的细菌常为感染原。许多患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。

(1)感染发生的年龄:起病年龄40%于1岁以内,1~5岁占40%,6~16岁占15%,仅5%发病于成人。T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久,以抗体缺陷为主者,因存在母体抗体,在生后6-12个月才发生感染。成人期发病者多为常见变异型免疫缺陷病(CVID)。

(2)感染的部位:以呼吸道最常见,如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎结合膜炎、支气管炎或肺炎;其次为胃肠道,如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染.如败血症脓毒血症脑膜炎和骨关节感染。

(3)感染的病原体:一般而言,抗体缺陷易发生化脓性感染。T细胞缺陷则易发生病毒、结核分枝杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染;此外,也易发生真菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌。发生感染的病原体的毒力可能并不很强,常呈机会性感染。

(4)感染的过程:常反复发作或迁延不愈,治疗效果欠佳尤其是抑菌剂疗效更差,必须使用杀菌剂,剂量偏大.疗程较长才有一定疗效。

一些非免疫性因素也可能造成感染易感性,在考虑原发性免疫缺陷病时,应排除这些因素。

2.肿瘤和自身免疫性疾病未因严重感染而致死亡者,随年龄增长,易发生自身免疫性疾病和肿瘤,尤其是淋巴系统肿瘤。其发生率较正常人群高数十倍乃至一百倍以上。淋巴瘤最常见,以B细胞淋巴瘤多见(50%),淋巴细胞白血病(12.6%).T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤(8.6%)、腺癌(9.2%)和其他肿瘤(19.2%)也可发生。

原发性免疫缺陷病伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜.系统性血管炎.系统性红斑狼疮、皮肌炎,免疫复合物性肾炎、1型糖尿病、免疫性甲状腺功能减退和关节炎等。3.其他临床表现除反复感染外,尚可有其他的临床特征。了解这些特征有助于临床诊断。如WAS的湿疹和出血倾向,胸腺发育不全的特殊面容、先天性心脏病和难以控制的低钙惊厥等。

原发性免疫缺陷病的诊断

1.病史和体检

(1)过去史:脐带延迟脱落是LADI的重要线索。严重的麻疹或水痘病程提示细胞免疫缺陷。了解有无引起继发性免疫缺陷病的因素以及有无输血、血制品和移植物抗宿主反应(GVHR)史。详细记录预防注射.特别是灰髓炎活疫苗接种后有无麻痹发生。

(2)家族史:约1/4的患儿家族能发现因感染致早年死亡的成员。应对患儿家族进行家系调查。原发性免疫缺陷病现证者可为基因突变的开始者,而无阳性家族史。了解有无过敏性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤患者.有助于对现证者进行评估。

2.体格检查严重或反复感染可致体重下降、发育滞后、营养不良、轻中度贫血和肝脾肿大。B细胞缺陷者的周围淋巴组织,如扁桃体和淋巴结变小或缺如。X连锁淋巴组织增生症则出现全身淋巴结肿大。可存在皮肤疖肿、口腔炎、牙周病和鹅口疮等感染证据。某些特殊综合征则有相应的体征.如胸腺发育不全、WAS和AT等疾病。

3.实验室检查PID的确诊依靠实验室免疫学检测和基因分析结果。

反复不明原因的感染和阳性家族史提示原发性免疫缺陷病的可能性,确诊该病必须有相应的实验室检查依据,明确免疫缺陷的性质。不可能测定全部免疫功能,一些实验技术仅在研究中心才能进行。为此,在进行该病的实验室检查时,可分为3个层次进行,即/p>

①初筛试验;

②进一步检查;

③特殊或研究性试验(表9-3)。

其中初筛试验在疾病的初期筛查过程中尤其重要。

(1)Ig测定:包括血清IgG、IgM.IgA和IgE。一般而言,年长儿和成人总lg6g/L属正常,4g/L或IgG2g/L提示抗体缺陷。总Ig为4~6g/L或IgG2-4g/L者为可疑的抗体缺陷,应进行进一步抗体反应试验或IgG亚类测定。IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常,特别是趋化功能缺陷。

(2)抗A和抗B同族凝集素:代表IgM类抗体功能,正常情况下,生后6个月婴儿抗A、抗B滴度至少为1。WAS患儿伴有低IgM血症时同族凝集素滴度下降或测不出。

(3)抗链球菌溶血素O(ASO)和嗜异凝集素滴度:由于广泛接触诱发自然抗体的抗原,故一般人群嗜异凝集素滴度均大于1:10,代表IgG类抗体。我国人群由于广泛接受抗菌药物,ASO效价一般较低,若血清ASO在12岁后仍低于50单位,可提示IgG抗体反应缺陷。

(4)分泌型IgA水平:分泌型IgA缺乏常伴有选择性IgA缺乏症。一般测定唾液、泪、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。

(5)外周血淋巴细胞绝对计数:外周血淋巴细胞80%为T细胞,因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量,正常值为(2-6)x10*%/L;2x10*/L为可疑T细胞减少,1.5x10*%/L则可确诊。若持续性淋巴细胞数量减少,且其体积变小者,方可定为细胞数量减少。应了解有无贫血、血小板和中性粒细胞数量、红细胞形态和大小等。中性粒细胞内巨大空泡见于Chediak-Higashi综合征。

(6)胸部X线片:婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷,但胸腺可因深藏于纵隔中而无法看到,应予注意。

(7)迟发皮肤过敏试验(DCH)CH代表TH1细胞功能。抗原皮内注射24~72小时后观察局部反应出现红斑及硬结为阳性结果,提示TH1细胞功能正常。常用的抗原为腮腺炎病毒疫苗、旧结核分枝杆菌类或结核分枝杆菌纯蛋白衍生物(PPD)、毛霉菌素、白念珠菌素、白喉类毒素。2岁以内正常儿童可因未曾致敏而出现阴性反应,故应同时进行5种以上抗原皮试,只要一种抗原皮试阳性,即说明TH1功能正常。

(8)四唑氮蓝染料(NBT)试验:NBT为淡黄色可溶性染料,还原后变成蓝黑色甲颗粒。内毒素刺激中性粒细胞后,还原率90%,慢性肉芽肿病患者1%。疾病携带者则呈嵌合体。

(9)补体CH50活性、C3和C4水平:总补体CH50活性法测定的正常值为50~U/ml。C3正常值新生儿期为-mg/L,1~3个月为-mg/L,3个月至1岁为-mg/L..1~10岁为~mg/L。C4正常值新生儿期为70~mg/L,1-3个月为70-~mg/L,3~10岁为70~mg/L。

(10)基因突变分析和产前诊断:多数PID为单基因遗传,对疾病编码基因的序列分析可发现突变位点和形式,用于确诊及进行家系调查。基因突变分析也是产前诊断最好的手段.其他用于产前诊断的方法如测定绒毛膜标本酶(ADA)活性等。

(11)加强疾病登记、开展多中心合作,建立新生儿筛查:有利于早期确诊、及时治疗(干细胞移植),是拯救患儿生命、改善患儿生活质量的有效措施。

原发性免疫缺陷病的治疗

1.一般治疗患儿应得到特别的儿科护理.包括预防和治疗感染,应有适当的隔离措施,注重营养,加强家庭宣教以增强父母和患儿对抗疾病的信心等。应鼓励经治疗后的患儿尽可能参加正常生活。一旦发现感染灶应及时治疗.有时需用长期抗感染药物预防性给药。下呼吸道慢性感染者,应定期进行肺功能试验。

T细胞缺陷患儿不宜输血或新鲜血制品以防发生GVHR。若必须输血或新鲜血制品时,应先将血液进行放射照射,剂量为0~rad。供血者应进行CMV筛查。最好不行扁桃体和淋巴结切除术.脾切除术视为禁忌。

若患儿尚有一定抗体合成能力可接种死疫苗,如百白破三联疫苗。严重免疫缺陷患者禁用活疫菌,以防发生疫苗诱导的感染。

家庭成员中已确诊免疫缺陷者.应接受遗传学咨询,妊娠期应进行产前筛查,必要时终止妊娠。

2.替代治疗

(1)静脉注射丙种球蛋白(IVIG):治疗指征仅限于低IgG血症。抗体缺陷患儿经IVIG治疗后,可使症状完全缓解.获得正常的生长发育。剂量为每月1次静脉注射IVIG~mg/kg,持续终身。治疗剂量应个体化,以能控制感染为尺度。

(2)高效价免疫血清球蛋白(SIG):包括水痘-带状疱疹、狂犬病、破伤风和乙型肝炎的SIG,用于高危患儿的预防。

(3)血浆:除有IgG外,尚含有IgM、IgA、补体和其他免疫活性成分,剂量为20ml/kg,必要时可加大剂量。

(4)其他替代治疗

1)新鲜白细胞:吞噬细胞缺陷患者伴严重感染时。由于白细胞在体内存活时间短,反复使用会发生不良免疫反应,故仅用于严重感染时.而不作为常规替代治疗。

2)细胞因子治疗:如胸腺素类、转移因子.IFN-γIL-2等。

3)酶替代治疗:腺苷脱氨酶(ADA)缺陷者.可输注红细胞(其中富含ADA)或肌内注射牛ADA-多聚乙二烯糖结合物,效果优于输注红细胞。

3.免疫重建免疫重建是采用正常细胞或基因片段植入患者体内,使之发挥功能.以持久地纠正免疫缺陷病。

(1)胸腺组织移植:包括胎儿胸腺组织移植和胸腺上皮细胞移植,其疗效不肯定,且约1/10接受胸腺移植的患者发生淋巴瘤,目前已较少使用。

(2)干细胞移植:国内报道干细胞(主要为骨髓干细胞)移植治疗部分PID(SCID、XHIM、WAS和CGD)取得良好效果,成功率为65%~75%。

1)胎肝移植:一些患儿接受胎肝移植后出现嵌合体,表明移植成功,此法目前已很少使用。

2)骨髓移植(BMT):已有超过0例原发性免疫缺陷病患儿接受BMT。

3)脐血干细胞移植:脐血富含造血干细胞.可作为免疫重建的干细胞的重要来源。脐血干细胞移植后GVHR较无关供体配型骨髓(MUD)移植为轻。

4)外周血干细胞移植:目前尚处于实验阶段。

4.基因治疗许多原发性免疫缺陷病的突变基因已被克隆.其突变位点已经确立。这给基因治疗打下了基础:将正常的目的基因片段整合到患者干细胞基因组内(基因转化)这些被目的基因转化的细胞经有丝分裂.使转化的基因片段能在患者体内复制而持续存在。基因治疗原发性免疫缺陷病的尝试已经历多年.取得一定成效,总的来说基因治疗尚处于探索和临床验证阶段。

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