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中华医学会middot肝硬化 [复制链接]

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1前言

肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段,代偿期无明显临床症状,失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征,患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病(HE)、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡。

美国肝病学会(AASLD)、世界胃肠病学组织(WGO)、欧洲肝病学会(EASL)、国际腹水俱乐部(IICA)等先后制订了多部指南和共识,对肝硬化及其并发症的诊治提出了指导意见,并随着研究进展及临床经验的积累不断更新。

为促进肝硬化临床诊疗中的规范化,中华医学会肝病学分会和消化病学分会等相继制订了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》、《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》、《肝硬化肝性脑病诊疗指南》等,对失代偿期肝硬化合并腹水、消化道出血、继发严重感染、HE、肝肾综合征等给出了推荐意见。此次制订的肝硬化指南不包括既往系列肝硬化并发症指南中已有的内容,但对各并发症指南中未提及的和其制订后新的进展作了补充。

近年,随着基础与临床研究的进展,对肝硬化临床诊治等方面有了进一步的认识。中华医学会肝病学分会组织专家编写本指南,旨在针对肝硬化的临床诊断和治疗提供指导。在指南制订中尽可能的按照循证医学依据以及AGREEII的标准,成立了指导组、秘书组(写作组)、专家组(包括通信专家)等,包含肝病、消化、感染、外科、介入、肿瘤、中医、药理、护理和临床研究方法学等领域的专家。本指南编制的主要目医院从事肝病、消化或感染等专业的临床医生在临床诊治决策中做参考。但指南不是强制性标准,不可能包括或解决肝硬化诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应遵循本指南的原则,充分了解病情,认真考虑患者的观点和意愿,并结合当地的医疗资源和实践经验制订全面合理的个体化诊疗方案。

指南中提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统(推荐分级的评估,制订与评价)进行分级(表1)。

本指南主要针对肝硬化的病因、诊断和治疗等,包括失代偿期肝硬化并发症(腹水、消化道出血、脓毒症、HE、肝肾综合征等)的处理,有些内容可参照中华医学会肝病学分会制订的相关指南。

2病因及病理生理

2.1病因

引起肝硬化的常见病因有:HBV和HCV感染;酒精性肝病;非酒精性脂肪性肝病;自身免疫性肝病,包括原发性胆汁性肝硬化(原发性胆汁性胆管炎)(PBC)、自身免疫性肝炎和原发性硬化性胆管炎等;遗传、代谢性疾病,主要包括肝豆状核变性、血色病、肝淀粉样变、遗传性高胆红素血症、a1-抗胰蛋白酶缺乏症、肝性卟啉病等;药物或化学毒物等;寄生虫感染,主要有血吸虫病、华支睾吸虫病等;循环障碍所致,常见的有布-加综合征和右心功能衰竭;不能明确病因的肝硬化。

大多数肝硬化只有一个病因,也有多个病因同时作用,如HBV、HCV重叠感染;乙型肝炎或丙型肝炎患者长期大量饮酒等。此外,在主要病因的基础上,一些协同因素可以促进肝硬化的发展,如肥胖、胰岛素抵抗、某些药物等。

2.2病理生理

肝硬化的形成是一种损伤后的修复反应,发生在慢性肝损伤的患者中。在这一过程中,肝星状细胞活化是中心环节,还包括了正常肝细胞外基质的降解,纤维瘢痕组织的聚集、血管扭曲变形以及细胞因子的释放等。代偿期肝硬化无明显病理生理特征,失代偿期主要出现门静脉高压和肝功能减退两大类病理生理变化。

2.2.1肝纤维化和代偿期肝硬化

肝细胞受到损伤后,损伤区域被细胞外基质或纤维瘢痕组织包裹,如这一损伤修复过程持续反复发生,则纤维瘢痕组织越来越多,逐渐形成肝纤维化和肝硬化。肝脏受到炎症或其他损伤时,邻近的肝细胞、Kuffer细胞、窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用分泌多种细胞因子,如肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、胰岛素生长因子等,激活肝星状细胞并可转化为增殖型肌成纤维细胞样细胞。激活的肝星状细胞一方面通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建,另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高。

此外,肝细胞受损时,细胞外基质(主要是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅺ型胶原)含量明显增加且在基底膜和内膜下沉积。同时受组织基质金属蛋白酶抑制剂的负调控抑制基质降解。增多的细胞外基质不能降解是肝纤维化、肝硬化形成和发展的主要因素,因此促进基质降解也是抗纤维化治疗的重要方向。当肝细胞反复坏死修复并持续存在时,Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积,内皮细胞窗孔明显减少,导致血液与肝细胞间物质交换障碍。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔即为肝纤维化。如继续进展,小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接,使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。

2.2.2失代偿期肝硬化

失代偿期肝硬化主要表现为门静脉高压和肝功能减退两大病理生理变化。

2.2.2.1门静脉高压

肝硬化时,由于肝纤维化和假小叶的形成,压迫肝内小静脉及肝窦,使血管扭曲、闭塞,肝内血液循环障碍,门静脉回流受阻,是门静脉压升高最主要的原因。同时,门静脉血中去甲肾上腺素、5-羟色胺、血管紧张素等活性物质增加,作用于门静脉肝内小分支和小叶后小静脉壁,使其呈持续性收缩状态。

2.2.2.2肝功能减退

由于肝脏慢性炎症导致肝细胞坏死,而新生的肝细胞又不能完全行使正常功能,故导致肝功能减退,如白蛋白和凝血因子的合成、胆色素的代谢、有害物质的生物转化、雌激素的灭活等受到影响而引起各种临床表现。

2.2.3肝硬化常见并发症的病理生理

2.2.3.1腹水肝硬化失代偿期

腹水是腹腔内液体的产生与吸收失去动态平衡的结果。肝硬化腹水的形成常是几个因素联合作用的结果,门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)失衡及低蛋白血症在腹水的形成中发挥重要作用。肝硬化导致门静脉血回流受阻,门静脉系统血管内压增高,毛细血管静脉端静水压增高,水份漏入腹腔。门静脉高压引起脾脏和全身循环改变致使血管紧张素等系统激活,血管活性物质分泌增多或(和)活性增强使内脏血管广泛扩张,静脉流入量增加,同时引起小肠毛细血管压力增大和淋巴流量增加,产生钠水潴留。

2.2.3.2食管等静脉曲张

食管等静脉曲张及破裂出血的主要原因是门静脉高压。门静脉高压导致门-体侧枝循环形成,由于内脏小血管舒张,门静脉血流阻力增高,门体分流并不能有效减压,门静脉血流阻力仍高于正常肝脏。因而,门静脉压力的增加,一方面是因为门静脉阻力(肝内及侧支循环)增加,另一方面为血容量相对增加所致。

2.2.3.3肝性脑病(HE)

HE的发病机制至今尚未完全阐明,有多种学说从不同角度做出阐述,包括氨中毒学说、炎症反应损伤、氨基酸失衡学说及假性神经递质学说等。其中以氨中毒学说为核心,炎性介质及多种毒性物质共同作用导致脑功能紊乱。

2.2.3.4肝肾综合征

失代偿期肝硬化合并腹水患者,由于门静脉压力升高,内脏血管扩张导致循环功能障碍(即内脏血管舒张和心输出量减少)引起的肾血流灌注不足是肝肾综合征发生的主要原因,近年认为循环中炎症介质水平增加也起重要作用。

2.2.4肝硬化持续进展的因素

炎症、饮酒、肥胖及代谢综合征是肝硬化继续进展的常见因素。肥胖肝硬化患者原发性肝癌的风险也显著增加,体质量指数(BMI)增加是肝硬化失代偿的预测因素。肌肉减少性肥胖导致身体损伤和残疾的风险显著高于单独由两种疾病引起的风险,HBV感染与乙醇(酒精)对肝损伤起协同作用,均可加速肝病的进展。

3肝功能及门静脉高压评估

3.1肝功能及代偿能力评估

反映肝脏合成功能的指标:血清白蛋白(Alb)、前白蛋白、凝血因子(维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)、胆固醇及胆碱酯酶等。Alb由肝细胞合成,肝脏功能受损时,血清Alb水平明显降低。Alb循环半衰期为3周,一旦Alb减少,表明肝病持续时间超过3周。凝血因子是反映肝脏合成功能受损的早期指标,凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、凝血酶原国际标准化比率(PT-INR)和部分凝血酶原时间测定等是常用的反映凝血因子异常的指标,严重肝病持续时间24h内PT即可出现延长。因此,Alb正常时,凝血因子指标可能降低。

3.2肝功能分级评估

3.2.1Child-Pugh评分

该评分系统是基于酒精性肝硬化患者的临床数据,包括HE、腹水、Alb、胆红素及PT5个指标建立的肝硬化严重程度评估方法(附件1)。根据患者分值可将肝功能分为A、B、C3个等级,Child-PughA、B、C级患者1年内发生肝病相关病死率分别为5%、20%、55%。Child-Pugh评分可作为肝硬化患者预后评估较可靠的指标。该评分的不足:Child-Pugh评分中使用了腹水量、HE分级较主观指标,可能会因评价者掌握的标准变化差异较大,且Child-Pugh分级存在不精确性,不同病因或同一分级的肝硬化患者,其临床病情可能有较大差异。

3.2.2终末期肝病模型(MELD)及MELD-Na评分

MELD评分系统包括血清胆红素、肌酐(Scr)、INR及肝脏病因或血清钠5个指标(附件2)。MELD评分结合了肾功能,考虑到了肝肾综合征-急性肾损伤——与终末期肝硬化患者预后密切相关的严重并发症,能对肝硬化的严重程度做出较为准确的细分,可较准确地判定终末期肝病患者的预后。但是,由于血清Scr测定受非肝病因素的影响,可能导致MELD评分对肝脏疾病严重程度的误判。临床研究表明,低钠血症是肝硬化患者预后不良的独立危险因素,因此有专家认为MELD-Na预测终末期肝硬化的预后优于MELD。此后不断有研究对MELD进行改进,并尝试应用于预测肝硬化患者手术的预后。

3.2.3吲哚氰绿(ICG)排泄试验

ICG排泄试验具有无创、安全、准确、灵敏、定量、可动态监测等优点。ICG消失率和ICG15min滞留率是临床常用的两个指标,且与Child-Pugh评分一致,可用于评价肝硬化患者肝脏储备功能,特别是应用于肝硬化患者术前手术风险的评估,不同病因肝硬化的病情评估可采用特定的模型。

3.3影像学评估

3.3.1腹部B超是诊断肝硬化的简便方法。门静脉高压症表现为脾肿大、门静脉扩张和门腔侧支开放及腹水等。超声多普勒检查可发现门静脉血流速率降低和门静脉血流反向等改变。超声检查与操作者经验关系较大,易受操作者主观判断影响。

3.3.2肝脏硬度测定(LSM)或瞬时弹性成像(TE)是无创诊断肝纤维化及早期肝硬化最简便的方法。Fibroscan(FS)、Fibrotouch(FT)是临床常用肝脏LSM测定工具,病因不同的肝纤维化、肝硬化,其LSM的临界值(cutoff值)也不同。可参考我国瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(年更新版)(表3)。

3.3.3CT可以用于肝纤维化及肝硬化的评估,但对肝纤维化诊断敏感性低,对肝硬化诊断有较高的敏感性与特异性。三维血管重建清楚显示门静脉系统血管及血栓情况,并可计算肝脏、脾脏体积。

3.3.4MRI及磁共振弹性成像(MRE)可用于肝纤维化及肝硬化的评估。肝硬化MRI影像学特征与CT检查所见相似。MRE是近年来发展的一种无创肝纤维化分期诊断方法,可用于腹水和肥胖患者或代谢综合征患者,可检测全部肝脏。但是,MRE成本较高,且对早期肝硬化、肝纤维化分期诊断的价值仍需要临床研究,目前尚不适作为我国慢性肝病患者肝纤维化常规监测的手段。

3.4肝组织学评估

肝活组织检查是诊断与评价不同病因致早期肝硬化及肝硬化炎症活动程度的“金标准”。肝穿组织长度应≥1.6cm,宽度1.2~1.8mm,至少含有8~10个完整的汇管区,方能反映肝脏全貌。肝硬化在组织学上定义为纤维间隔分隔包绕肝小叶致小叶结构紊乱,肝细胞结节性再生,假小叶结构形成。致肝硬化病因清除或抑制,炎症病变消退,部分肝硬化在组织学上可呈现一定程度的逆转。

组织学上肝硬化评价可分为活动期和静止期,建议采用Laennec肝硬化评分系统。依据纤维间隔的宽窄、硬化结节的大小,肝硬化病理诊断可进一步分为Laennec4A、4B、4C亚期(附件3)。

门静脉高压是临床上肝硬化进展的早期征象,纤维间隔的宽度及结节的大小是门静脉高压的独立预测因素。组织学上对肝硬化的诊断应包含病因学诊断及肝硬化病变程度评价。

肝硬化患者肝穿组织易碎,不完整,有时肝组织学检查不能准确反映肝硬化病变全貌,肝活组织检查为有创操作,存在一定风险,患者接受度相对较低,临床上应严格掌握适应证。

3.5门静脉高压症的评估

临床上,除了腹部B超、LSM、CT、MRI及MRE可用于评估有无门脉高压症外,以下检查是评估门脉高压症严重程度的可靠方法。

3.5.1内镜检查胃、肠镜仍然是筛查消化道静脉曲张及评估出血风险的“金标准”,可参考《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》。90%肝硬化患者静脉曲张发生在食管和(或)胃底,胃镜检查可直接观察食管及胃底有无静脉曲张,了解其曲张程度和范围,并可确定有无门静脉高压性胃病。10%左右肝硬化患者静脉曲张发生在十二指肠、小肠及大肠等少见部位,称为“异位静脉曲张”。

3.5.2肝静脉压力梯度(HVPG)测定HVPG在肝硬化分期、并发症发生和治疗目标评估中具有较重要价值。HVPG正常参考值为3~5mmHg(1mmHg=0.kPa)。HVPG6~10mmHg为轻度门静脉高压症,可无食管胃静脉曲张或轻度的食管胃静脉曲张;HVPG10mmHg时,为显著门静脉高压,可有明显的食管胃静脉曲张;HVPG12~16mmHg时,出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血的风险增加,1年病死率约为10%~30%;HVPG16mmHg,病死率增加;HVPG22mmHg,可出现难控制或反复发生的失代偿期肝硬化并发症,如顽固性腹水、难控制食管胃静脉曲张破裂出血、肝功能严重障碍,无肝移植1年病死率为60%~%。

HVPG为有创检测,对设备及操作者的技术水平有一定要求,且成本较高,在临床难以常规应用。目前,应用无创指标(包括血清生物标志物、LSM、CT及MRI)和人工智能大数据评估HVPG的研究成为热点。

3.6营养风险筛查与营养不良评估

营养不良是肝硬化的常见并发症,也是肝硬化患者预后不良的独立预测因素,与肝衰竭、感染、HE、腹水的发生有关。因此,对于肝硬化患者,临床医生需重视营养风险筛查与营养不良评估。营养风险筛查工具(NRS)包括营养状态评分、疾病严重程度评分及年龄评分3部分,总分≥3分认为有营养风险,建议进行营养支持以改善临床结局。

营养不良的评估主要包含以下内容:人体成分评定、能量代谢检测、综合评分工具及膳食摄入评定等。人体成分评定包括BMI,测量上臂围、三头肌皮褶厚度和上臂肌围,测量患者Alb、前白蛋白、视黄醇结合蛋白等。还可通过CT或核磁评定肌量,常采用手握测力法评估肌肉力量,这是全身蛋白质储备的良好指标;肌肉质量评估的方法有上臂肌围和三头肌皮褶厚度、握力检测及脆弱性测量等。主观全面评定(SGA)是临床营养评定中广泛应用的评分工具,但因主观指标较多,存在可能低估肝硬化患者营养不良的缺点。医院改良了SGA,形成了RoyalFreeHospital-GlobalAssessment(RFH-GA),可用于终末期肝病预后判断及肝移植分配参考条件。24h膳食回顾法和饮食称重法是较为常用的膳食摄入评定方法。详见我国年终末期肝病临床营养指南。

4诊断

肝硬化的诊断需综合考虑病因、病史、临床表现、并发症、治疗过程、检验、影像学及组织学等检查。临床可分为代偿期、失代偿期、再代偿期及肝硬化逆转。

4.1代偿期肝硬化的诊断依据(下列四条之一)

(1)组织学符合肝硬化诊断;(2)内镜显示食管胃静脉曲张或消化道异位静脉曲张,除外非肝硬化性门静脉高压;(3)B超、LSM或CT等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压特征:如脾大、门静脉≥1.3cm,LSM测定符合不同病因的肝硬化诊断界值;(4)无组织学、内镜或影像学检查者,以下检查指标异常提示存在肝硬化(需符合4条中2条):①PLT×10^9/L,且无其他原因可以解释;②血清Alb35g/L,排除营养不良或肾脏疾病等其他原因;③INR1.3或PT延长(停用溶栓或抗凝药7d以上);④AST/PLT比率指数(APRI):成人APRI评分>2。需注意降酶药物等因素对APRI的影响。

4.2失代偿期肝硬化的诊断依据

在肝硬化基础上,出现门静脉高压并发症和(或)肝功能减退。(1)具备肝硬化的诊断依据;(2)出现门静脉高压相关并发症:如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、HE、肝肾综合征等。

4.3肝硬化再代偿和(或)逆转临床

研究证明,失代偿期HBV、HCV相关肝硬化患者,经过有效抗病毒治疗可显著改善肝脏功能,包括改善肝脏代偿功能,减少门静脉高压相关并发症,最终避免肝移植,类似“代偿期肝硬化”。HBV相关肝硬化患者在抗病毒治疗期间的肝功能再代偿比HCV相关肝硬化的患者更常见。目前,对失代偿肝硬化再代偿(re-

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